近年来，越来越多的研究揭示了“肠道菌群—靶器官轴”的重要性，显示肠道菌群能够有效地调节宿主的健康状况和疾病发展。其中，“16S/宏基因组+代谢组”的检测联合使用，是该领域的经典研究方法之一。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的迅速发展，宿主组织的异常现象往往伴随着细胞内部群体的表达改变，因此，通过组织层面观察细胞已成为解析个体疾病异质性的常用方式。在此背景下，将单细胞转录组和空间组学纳入“肠-靶轴”研究中，不仅可以深入探讨肠道菌群代谢产物如何引发组织细胞的异常表达，从而导致组织病变，还可以提升文章的学术价值，丰富“肠-靶轴”研究的内涵。

本文将分享一项由复旦大学团队在《Nature Aging》上发表的研究，题为“肠道微生物源性苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”。该研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组和蛋白磷酸化数据，明确指出肠道菌群产生的代谢产物能够启动细胞衰老程序，并诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老。此外，外源性衰老抑制剂能够有效逆转这一衰老过程。

研究涉及132例健康个体的血浆样本进行靶向代谢组学检测，以及粪便样本的宏基因组分析。同时，使用腹腔注射苯乙酰谷氨酰胺的小鼠和对照组小鼠进行肾脏和肺部单细胞转录组检测，为研究提供了充分的数据支持。

研究发现

1. **PAGln与年龄相关性：** 通过对所有血浆样本的分析，发现共检测到166种代谢物，其中苯乙酸代谢路径相关的代谢物表现出显著的年龄阶段特异性。随着年龄增长，PAGln及其前体苯乙酸(PAA)浓度均显著上升，这在两个验证队列中得到了证实。

2. **PAGln与肠道微生物特征的关系：** 研究显示，灵长类动物的肠道微生物群能够将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，进一步与谷氨酰胺结合形成PAGln。与年轻和中年人群相比，老年人群的肠道微生物组成有明显差异，特定的微生物种群与PAA和PAGln丰度显著正相关。

3. **老年人群更强的PAA产生：** 研究深入分析了PAA合成途径中的催化酶，发现相关基因与血浆PAGln和PAA浓度存在显著正相关。同时，老年群体在厌氧条件下对L-Phe转化为PAA的能力更强，意示着老年肠道微生物群具备更高的PAA合成能力。

4. **PAGln诱导细胞衰老：** 通过体内外实验，发现PAGln处理能够引发细胞衰老，并导致细胞生长受到显著抑制。进一步的显微分析显示，肾脏和肺部组织中与衰老相关的标志物表达水平明显上升，表明PAGln在细胞衰老进程中发挥重要作用。

5. **线粒体功能障碍：** 研究还发现，PAGln可以诱导细胞内的线粒体功能障碍和断裂，导致细胞DNA损伤。这一机制的深入探讨为抗衰老研究提供了新的思路。

6. **改善衰老的潜在策略：** 使用卡维地洛等药物处理，可以逆转PAGln引起的细胞衰老现象，显示出其在衰老干预中的潜在应用价值。相关小鼠实验进一步验证了药物的有效性。

总结来说，本研究结合多种组学数据，揭示了老年群体的肠道菌群在PAGln代谢中起着重要作用，从而导致细胞衰老和器官衰老的相关机制。这些发现为近年来抗衰老领域的发展提供了新的理论支撑。

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